Leta i den här bloggen

tisdag 20 mars 2018

Retrovirus HIV on neurotrooppinen

GLIASOLUJEN neurobiologiasta.
Infektoivat taudit.

HIV virus infektio
Aivojen vaurioituminen on tavallinen seuraus hankitusta immuunivajeoireyhtymästä AIDS ( Acquired Immunodeficiency syndrome). Tämä patologia ilmenee HIV- enkefalopatiana (HIVE).
Se etenee kognitiivisestä heikentymästä psykomotorisiin vajeisiin, ataksiaan ja HIV -viruksen liittyvään dementiaan (HAD). HAD-tilan lisäksi AIDS aiheuttaa myös HIV-virukseen liittyvää sensorista neuropatiaa Jopa puolet kaikista potilasta kehittää sekä sensorisen neuropatian että HIV-virukseen assosioituvan dementian.

GLIA-kudoksen MIKROGLIA-solut ja perivaskulaariset makrofagit ovat pääasiallinen kohde aivoissa HIV-virukselle, koska HIV-virus ei ensisijaisesti pysty infketoimaan neuronisolua. HIV-virus käyttää kemokiinien solupintareseptoreita infektion saamiseksi solun sisään. Tällaisia reseptoreita ( ESIM. CD4 ja CCr5) esiintyy aivokudoksessa eniten liittyneenä MIKROGLIA-soluihin.

Tämä virus pystyy invasoitumaan aivoihin hyvin pian infektoitumisen jälkeen. Kuitenkin se on aivoissa vielä latentissa tilassa, joten se ei heti aiheuta mitään produktiivista infektiota. On joitain viiteitä siitä, että tässä latentissa vaiheessa virus pystyisi pysymään elossa aivoalueella MIGROGLIA-soluiissa ja nämä solu toimivat HIV-virukselle varastoaltaana ( ns. Troian hevosena) ja sieltä käsin se voi uudelleen infektoida kehon periferiaa. Tämä on hyvin tärkeää ottaa huomioon, kun kohdennetaan antiviruslääketerapiaa. Tällainen pitkäaikainen HIV-viruksen olemassaolo aivokudoksessa voi selittää keskuhermostospesifisten virusvarianttikantojen ilmenemisen.
Virusperäin HAD alkaa kun AIDS-vaihekin on alkanut ja virusta pystyy tuottumaan keskushermostossa hyvin merkitseviä määriä. Histopatologisesti HAD ilmenee huomattavana neuronikuolemana ( tavallisimmin apoptoottista tietä). Tämä neuronien pettäminen on kaikkein huomattavinta basaaliganglioissa (aivojen harmaissa tumakkeissa)
HIV/HAD- tilan Histologinen merkitsijä on monitumaisten jättisolujen ilmeneminen. Ne ovat yhteensulautuneita MIKROGLIA/makrofagisoluja.
ASTROGLIA-soluissa tapahtuvat muutokset ovat vähempia. Tosiasiassa ASTROSYYTITKIN, koska niissä on kemokiinireseptorieta, voivat helposti infektoitua HIV-viruksesta in vitro, koeputkiolosuhteissa, mutta kuitenkin in vivo, keho-olosuhteista, tällaista on vähemmän dokumentoitu.

HIVE-tilassa ( HIV-viruksesta johtuvassa enkefalopatiassa) neurotoksisuus johtuu kahdesta päätekijästä: (1) HIV-virustuotannosta ja (2) aktivoituneista MIKROGLIA/makrofagisoluista.
(1) Viruksen sytotoksiset komponentit ovat
  • glykoproteiini gp120, jonka avulla virus sitoutuu plasmalemmassa sijaitsevaan reseptoriin ja pääsee sisälle soluihin.
  • Tat-proteiini, joka toimii viruksen transaktivaattorina, sekä
  • vpr-proteiini.
Gp120 tappaa neuroneja sekä in vitro (koeputkessa, jos sitä lisätään soluviljelmään että kehossa, in vivo ( injektoituna hippokampukseen). ASTROGLIAAN indusoitu gp120 ilmenemä transgeenisillä hiirillä johti HIV-tilan tapaiseen aivovaurion kehittymään.

Varsinainen gp120:n neurotoksinen vaikutus välittyy kalsiumjonien pääsemisestä neuronien sisään ja massiivisestä kalsiumjonin (Ca++) vapautumisesta solun endoplasmisen verkoston kalsiumvarastoista. Näiden kahden syyn kombinoituma aiheuttaa kalsiumjonin ylikuormitusta ja solukuoleman.

Tat-proteiini aiheuttaa myös neuronin apoptoosia8 ohjelmoitua solukuolemaa). Tämä apoptoosi voi saada alkunsa kalsiumjonin viallisesta homeostaasista. On raportoitu että tat-proteiini aiheutaa melkoista nousua neuronin sisäiseen kalsiumjonipitoisuuteen. Kun tämä kalsiumin nousu solun sisällä siten aktivoi NMDA-glutamaattireseptoreita, tilanne johtaa neuronin kuolemaan;
tällaista kalsiumjonipitoisuuksien nousua ja neuronin kuolemaa voidaan ehkäistä NMDA-reseptoriblokeerauksella.
Tat pystyy myös triggeröimään Ca++ signaaleita MIKROGLIA-soluissa CCR3-reseptorin kautta ( se on kemokiinireseptori) , nämä kalsiumijonisignaalit saattavat osaltaan vaikuttaa MIGROGLIA-solujen aktivaation leviämistä.

Vpr-proteiini liipaisee esiin apoptoottisen neuronaalisen kuoleman in vitro, koeputkessa, toistaiseksi tuntemattomalla mekanismilla ( 2007).

(2) Toinen tärkeä neuronaalisen kuoleman syy liittyy neurotoksisiin agensseihin, joita aktivoituneista MIKROGLIA-soluista vapautuu. HIVE- tilanteen ollessa kyseessä nämä mikroglian agenssit heijastavat patologisuuden potentiaalia.
Itseasiassa suhteellinen HIV- tuotanto aivoissa ei ole dramaattisen suurta verrattuna muihin neurotrooppisiin viruksiin kuten herpes simplex tai arbovirukset. Sen takia saattaakin tämä AKIVOITUNEITTEN MIKROGLIA-solujen osuus olla johtava tekijä HIVE/HAD- tilojen neuronikuoleman välittäjänä.

Suomennos engl. lähteestä: Alexei Verkhratsky et Arthur Butt. GLIAL Neurobiology. A textbook 2007. Chapter 10.8.2.
Avainsanat
HIV Human immunnodeficiency virus
AIDS, Acquired immunododeficiency syndrome
HAD, HIV-associated dementia
HIVE, HIV-encephalopathy
Lisätieto 2018

Muistiin 20.3. 2018

måndag 12 mars 2018

TRIM20 /MEFV/Pyrin, Välimeren kuume

TRIM20 on poikkeuksellinen  TRIM. Siinä on RING- finger domaani korvautunut N-terminaalisella pyriinidomaanilla. Se nimiä ovat pyriini tai marenostriini ja sen mutaatio aiheuttaa välimerenkuumetta.
https://www.reumaliitto.fi/fi/reuma-aapinen/lastenreuma-aapinen/perinnollinen-valimerenkuume https://www.reumaliitto.fi/fi/reuma-aapinen/lastenreuma-aapinen/perinnollinen-valimerenkuume

Tämän genin mutaatioita B30.2 domaanin alueella esiintyy  systeemisessä autoinflammatorisessa oireyhtymässä familiaarinen   Välimeren kuume (Familiar Mediterranaan fever ). Tässä häiriössä esiintyy  toisuvia itsestään ohimeneviä kuumeita ja  serosisia  nivelkavotulehduksia.
IFN stimulaatio indusoi TRIM20. Se säätelee IL-1 ja NF-kB signaaliteitä.
Jokseen vaikeaa tautia aiheutuu, jos on TRIM20 geenimutaatio.  Miltei geeniterpai aihe.  Koetin ktsoa jo son geeniterapiaa, mutta en löytynyt mainintaa. Komplikaationa  taudista on amyloidoosia.
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=MEFV+gene+therapy

https://www.nature.com/articles/srep10819

Many tripartite motif-containing (TRIM) proteins, comprising RING-finger, B-Box, and coiled-coil domains, carry additional B30.2 domains on the C-terminus of the TRIM motif and are considered to be pattern recognition receptors involved in the detection of higher order oligomers (e.g. viral capsid proteins).
To investigate the spatial architecture of domains in TRIM proteins we determined the crystal structure of the TRIM20Δ413 fragment at 2.4 Å resolution. This structure comprises the central helical scaffold (CHS) and C-terminal B30.2 domains and reveals an anti-parallel arrangement of CHS domains placing the B-box domains 170 Å apart from each other. Small-angle X-ray scattering confirmed that the linker between CHS and B30.2 domains is flexible in solution. The crystal structure suggests an interaction between the B30.2 domain and an extended stretch in the CHS domain, which involves residues that are mutated in the inherited disease Familial Mediterranean Fever. Dimerization of B30.2 domains by means of the CHS domain is crucial for TRIM20 to bind pro-IL-1β in vitro. To exemplify how TRIM proteins could be involved in binding higher order oligomers we discuss three possible models for the TRIM5α/HIV-1 capsid interaction assuming different conformations of B30.2 domains.
...
 TRIM20 (Uniprot ID: O15553), which is also named pyrin or marenostrin, is special among other TRIM proteins, because it lacks the RING domain that confers ubiquitin ligase activity. In TRIM20 the RING domain is replaced by a PYD domain, which belongs to the death domain superfamily and is frequently involved in homotypic protein-protein interactions (reviewed in ref 3.). Depending on the splice variant of TRIM20 the PYD domain is connected to the B-box domain by either a 60 or a 280 amino acid long linker. Almost 50% of all TRIM proteins - including TRIM20 - carry a B30.2 domain immediately after the coiled-coil domain of the central TRIM motif (Fig. 1A). The B30.2 domain, which was initially called PrySpry domain, because it consists of an N-terminal Pry- and a C-terminal Spry segment, is involved in heterotypic protein-protein interactions4. Although TRIM proteins can be recognized by their characteristic signature sequence, their biological functions are often incompletely understood. Many TRIM proteins act as cytoplasmic pattern recognition receptors that sense higher order oligomers, e.g. a lattice of viral capsid (CA) proteins (reviewed in ref 5.).

TRIM77 on nuorin jäsen ihmisgenomin TRIMgeeneissä, joita alkaa olla lähes 100.


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22144910/
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3228819/figure/pgen-1002388-g002/

Kromosomi 11  on TRIMgeenievoluutiossa tärkeä allas. Viruksilla on oma tiheä  evoluutiotahtinsa, muta kädellisillä kuten myös ihmisellä nämä TRIMgeenit voivat myös antaa evolutionaalista apua antiviraaliin puolustukseen aikojen kuluessa.
 A dynamic clade of TRIM genes in the human genome.
(A) 31 human paralogs were identified that group into a single phylogenetic clade. Seven of them have already been annotated with standard TRIM genes names (TRIM48, TRIM51, TRIM77, TRIM49, TRIM53, TRIM64, and TRIM43), including the four genes that were originally being investigated here (bold type). The rest are predicted genes that have been given temporary names reflecting their phylogenetic subclades (i.e. “A1”). Subclades of genes are color-coded for naming purposes. Pink boxes indicate TRIM genes located on chromosome 2, all other genes are on chromosome 11. The neighbor joining tree was based on an alignment of the predicted coding regions. Bootstrap values are shown for both neighbor joining and maximum likelihood methods (NJ/ML). Nodes are collapsed where support by both methods is <75 31="" at="" b="" branching="" case="" different="" em="" genomic="" in="" indicated="" methods="" node="" of="" one="" only="" orders="" positions="" subclade="" the="" these="" two="" yield="">TRIM
genes are illustrated, according to the hg19 human genome assembly. Pentagons represent TRIM genes, with strand orientation designated by the direction of the symbol. The color of the gene symbol reflects the phylogenetic subclade to which the gene belongs (according to the tree in panel A). Green and yellow bars indicate two apparent inverted segmental duplication events. The segmental duplication at the chromosome 11 centromere actually spans the centromere [38], and is therefore likely to be substantially longer than the 310 kilobases indicated.






 An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is pgen.1002388.g002.jpg

TRIM79 alpha (antivirusgeeni) rajoittaa spesifisesti TBE virusta ( Tick Born Encephalitis virus)

GeneRIFs: Gene References Into FunctionsWhat's a GeneRIF?